再生障碍性贫血

　　再生障碍性贫血(aplastic anemia)简称再障系多种病因引起的造血障碍，导致红骨髓总容量减少，代以脂肪髓，造血衰竭，以全血细胞减少为主要表现的一组综合征。据国内21省(市)自治区的调查，年发病率为0.74/10万人口，明显低于白血病的发病率;慢性再障发病率为0.60/10万人口，急性再障为0.14/10万人口;各年龄组均可发病，但以青壮年多见;男性发病率略高于女性。 一般表现为贫血、出血、感染、发热(高烧或低烧)，并伴有走路乏力，头晕等症状。

　　【症状体征】

　　分先天性和获得性两大类，以获得性居绝大多数。先天性再障甚罕见，其主要类型为fanconi贫血。获得性再障可分原发和继发性两型，前者系原因不明者，约占获得性再障的50%;又可按临床表现、血象和骨髓象不同综合分型，分为急性和慢性两型;国外按严重度划分出严重型再障，后者划分标准须血象具备以下三项中之二项：①中性粒细胞绝对值<500/mm 3，②血小板数<2万/mm 3，③网织红细胞(红细胞压积纠正值)<1%;骨髓细胞增生程度低于正常的25%，如<50%，则造血细胞<30%。其中中性粒细胞绝对值<200/mm 3者称极重型再障。1987年第四届全国再障学术会议上将急性再障称重型再障i型，慢性再障后期发生急变者称重型再障ⅱ型。

　　(一)急性型再障　起病急，进展迅速，常以出血和感染发热为首起及主要表现。病初贫血常不明显，但随着病程发展，呈进行性进展。几乎均有出血倾向，60%以上有内脏出血，主要表现为消化道出血、血尿、眼底出血(常伴有视力障碍)和颅内出血。皮肤、粘膜出血广泛而严重，且不易控制。病程中几乎均有发热，系感染所致，常在口咽部和肛门周围发生坏死性溃疡，从而导致败血症。肺炎也很常见。感染和出血互为因果，使病情日益恶化，如仅采用一般性治疗多数在一年内死亡。

　　(二)慢性型再障　起病缓慢，以分血为首起和主要表现;出血多限于皮肤粘膜，且不严重;可并发感染，但常以呼吸道为主，容易控制。若治疗得当，坚持不懈，不少患者可获得长期缓解以至痊愈，但也有部分病人迁延多年不愈，甚至病程长达数十年，少数到后期出现急性再障的临床表现，称为慢性再障急变型。

　　【诊断】

　　1987年第四届全国再障学术会议修订的再障诊断标准如下：①全血细胞减少，网织红细胞百分数<0.01,淋巴细胞比例增高。②一般无肝、脾肿大。③骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低(如增生活跃，巨核细胞应明显减少，骨髓小粒成份中应见非造血细胞增多。有条件者应作骨髓活检等检查)。④能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。⑤一般抗贫血药物治疗无效。

　　再障的分型诊断标准：重型再障，发病急，贫血进行性加重，严重感染和出血。血象具备下述三项中的两项：① 网织红细胞绝对值<15x109/l 。②中性粒细胞<0.5x109/l.。③血小板<20x109/l。骨髓增生广泛重度减低。非重型再障指达不到重型再障诊断标准的再障。

　　【治疗】

　　包括病因治疗、支持疗法和促进骨髓造血功能恢复的各种措施。慢性型一般以雄激素为主，辅以其他综合治疗，经过长期不懈的努力，才能取得满意疗效，不少病例血红蛋白恢复正常，但血小板长期处于较低水平，临床无出血表现，可恢复轻工作。急性型预后差，上述治疗常无效，诊断一旦确立宜及早选用骨髓移植或抗淋巴细胞球蛋白等治疗。

　　(一)支持疗法 凡有可能引起骨髓损害的物质均应设法去除，禁用一切对骨髓有抑制作用的药物。积极做好个人卫生和护理工作。对粒细胞缺乏者宜保护性隔离，积极预防感染。输血要掌握指征，准备做骨髓移植者，移植前输血会直接影响其成功率，尤其不能输家族成员的血。一般以输入浓缩红细胞为妥。严重出血者宜输入浓缩血小板，采用单产或hla相合的血小板输注可提高疗效。反复输血者宜应用去铁胺排铁治疗。

　　(二)雄激素 为治疗慢性再障首选药物。常用雄激素有四类：①17α-烷基雄激素类：如司坦唑(康力龙，stanozolone)、甲氧雄烯醇酮、羟甲烯龙(oxymetholone)、氟甲睾酮(fluoxymetholone)、大力补(dianabol)等;②睾丸素酯类：如丙酸睾酮、庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮、十一酸睾酮(安雄)和混合睾酮酯(丙酸睾酮、戊酸睾酮和十一烷酸睾酮)又称“巧理宝”;③非17α-烷基雄激素类：如苯丙酸诺龙和葵酸诺龙等;④中间活性代谢产物：如本胆脘醇酮和达那唑(danazol)等。睾酮进入体内，在肾组织和巨噬细胞内，通过5α-降解酶的作用，形成活力更强的5α-双氢睾酮，促使肾脏产生红细胞生成素，巨噬细胞产生粒巨噬细胞集落刺激因子;在肝脏和肾髓质内存在5β-降解酶，使睾酮降解为5β-双氢睾酮和本胆烷醇酮，后两者对造血干细胞具有直接刺激作用，促使其增殖和分化。因此雄激素必须在一定量残存的造血干细胞基础上，才能发挥作用，急性、严重再障常无效。慢性再障有一定的疗效，但用药剂量要大，持续时间要长。丙酸睾丸酮50～100mg/d肌肉注射，康力龙6～12mg/d口服，安雄120～160mg/d口服，巧理宝250mg每周二次肌肉注射，疗程至少6个月以上。国内报告的有效率为34.9%～81%，缓解率19%～54%。红系疗效较好，一般治后一个月网织红细胞开始上升，随后血红蛋白上升，2个月后白细胞开始上升，但血小板多难以恢复。部分患者对雄激素有依赖性，停药后复发率达25%～50%。复发后再用药，仍可有效。丙酸睾酮的男性化副作用较大，出现痤疮、毛发增多、声音变粗、女性闭经、儿童骨成熟加速及骨骺早期融合，且有一定程度的水钠潴留。丙睾肌注多次后局部常发生硬块，宜多处轮换注射。17α烷基类雄激素男性化副反应较丙睾为轻，但肝脏毒性反应显著大于丙睾，多数病人服药后出现谷丙转氨酶升高，严重者发生肝内胆汁瘀积性黄疸，少数甚至出现肝血管肉瘤和肝癌，但停药后可消散。

　　(三)骨髓移植 是治疗干细胞缺陷引起再障的最佳方法，且能达到根治的目的。一旦确诊严重型或极严重型再障，年龄<20岁，有hla配型相符供者，在有条件的医院应首选异基因骨髓移植，移植后长期无病存活率可达60%～80%，但移植需尽早进行，因初诊者常输红细胞和血小板，这样易使受者对献血员次要组织相容性抗原致敏，导致移植排斥发生率升高。对确诊后未输过血或输血次数很少者，预处理方案可用环磷酰胺每天50mg/kg连续静滴4天。国内已开始应用异基因骨髓移植治疗严重再障，并已有获得成功报道。凡移植成功者则可望治愈。胎肝细胞悬液输注治疗再障国内已广泛开展，有认为可促进或辅助造血功能恢复，其确切的疗效和机理尚有待于进一步研究。

　　(四)免疫抑制剂 适用于年龄大于40岁或无合适供髓者的严重型再障。最常用的是抗胸腺球蛋白(atg)和抗淋巴细胞球蛋白(alg)。其机理主要可能通过去除抑制性t淋巴细胞对骨髓造血的抑制，也有认为尚有免疫刺激作用，通过产生较多造血调节因子促进干细胞增殖，此外可能对造血干细胞本身还有直接刺激作用。剂量因来源不同而异，马alg10～15mg/(kg?d)，兔atg2.5～4.0mg/(kg?d)，共5天，用生理盐水稀释后，先皮试，然后缓慢从大静脉内滴注，如无反应，则全量在8～12小时内滴完;同时静滴氢化考的松，1/2剂量在alg/atg滴注前，另1/2在滴注后用。患者最好给予保护性隔离。为预防血清病，宜在第5天后口服强的松1mg/(kg?d)，第15天后减半，到第30天停用。不宜应用大剂量肾上腺皮质激素，以免引起股骨头无菌性坏死。疗效要1个月以后，有的要3个月以后才开始出现。严重型再障的有效率可达40%～70%，有效者50%可获长期生存。不良反应有发热、寒颤、皮疹等过敏反应，以及中性粒细胞和血小板减少引起感染和出血，滴注静脉可发生静脉炎，血清病在治疗后7～10天出现。环孢菌素a(csa)也是治疗严重型再障的常用药物，由于应用方便、安全，因此比alg/atg更常用，其机理可能选择性作用于t淋巴细胞亚群，抑制t抑制细胞的激活和增殖，抑制产生il-2和γ干扰素。剂量为10～12mg/(kg?d)，多数病例需要长期维持治疗，维持量2～5mg/(kg?d)。对严重再障有效率也可达50%～60%，出现疗效时间也需要1～2月以上。不良反应有肝肾毒性作用、多毛、牙龈肿胀、肌肉震颤，为安全用药宜采用血药浓度监测，安全有效血浓度范围为300～500ng/ml。现代免疫抑制剂治疗严重型再障疗效已可和骨髓移植相近，但前者不能根治，且有远期并发症，如出现克隆性疾病，包括mds、pnh和白血病等。

　　(五)中医药 治宜补肾为本，兼益气活血。常用中药为鹿角胶、仙茅、仙灵脾、黄芪、生熟地、首乌、当归、苁蓉、巴戟、补骨脂、菟丝子、枸杞子、阿胶等。国内治疗慢性再障常用雄激素合并中医补肾法治疗。

　　(六)造血细胞因子和联合治疗 再障是造血干细胞疾病引起的贫血，内源性血浆epo水平均在500u/l以上，采用重组人epo治疗再障必需大剂量才可能有效，一般剂量是不会取得任何效果。重组人集落刺激因子包括g-csf、gm-csf或il-3治疗再障对提高中性粒细胞，减少感染可能有一定效果，但对改善贫血和血小板减少效果不佳，除非大剂量应用。但造血细胞因子价格昂贵，因此目前仅限于重型再障免疫抑制剂治疗时的辅助用药，如应用alg/atg治疗重型再障，常因出现严重粒细胞缺乏而并发感染，导致早期死亡。若该时合并应用rhg-csf可改善早期粒缺，降低病死率。联合治疗可提高对重型再障治疗效果，包括alg/atg和csa联合治疗，csa和雄激素联合治疗等，欧洲血液和骨髓移植组采用alg、csa、甲基强的松龙和rhg-csf联合治疗，对重型再障有效率已提高到82%。

　　【预防】

　　一、防止滥用对造血系统有损害的药物，特别是氯霉素、保泰松等一类药物，必须使用时，加强观察血象，及时采取适当措施。

　　二、长期接触能引起本病的化学、物理因素的人员，应严格执行防护措施，严格遵守操作规程，防止有害的化学和放射性物质污染周围环境。

　　【预防常识】

　　再生障碍性贫血，可由于化学、物理或生物因素对骨髓毒性作用所引起。因此在有关的工农业生产中，要严格执行劳动防护措施，严格遵守操作规程，防止有害的化学和放射性物质污染周围环境。本病患者机体抵抗力较低，因此要重视个人和环境的清洁卫生。一旦感染发生，应及早到医院诊治。输血对本病是一种支援手段，但不应滥用。为防止血色病，一般血红蛋白在6g/l以上不宜输血。目前对慢性再生障碍性贫血主要用雄性激素治疗，中药对部分病人有效，对急重症再障可行异体骨髓移植或用于抗淋巴细胞球蛋白。